Новорожденным, появившимся на свет благодаря процедуре экстракорпорального оплодотворения, уделяется особое внимание как со стороны родителей, так и со стороны врачей. Считается, что такие дети более подвержены риску возникновения заболеваний ЖКТ в первый год жизни. В данной статье мы приведем результаты исследования о поддержке пищеварения новорожденных последним поколением пробиотиков. Применять их или нет — решать родителям.
Известно, что супружеские пары все чаще сталкиваются с проблемой бесплодия. Так, в Европе бесплодными считаются около 10% супружеских пар, в США – 8–15%, в Канаде – около 17% семей. Частота бесплодных браков в России колеблется в разных регионах от 8 до 17,5%. Разработаны способы лечения от бесплодия, широко применяемые в гинекологии и андрологии. Если в процессе лечения восстановить фертильность не удается, единственным способом достижения желанной беременности остается применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые являются эффективным способом преодоления патологической ситуации.
Здоровье детей, рожденных в результате ЭКО
Изучение состояния здоровья детей, родившихся в результате ВРТ, носят противоречивый характер. Одни исследователи утверждают, что показатели здоровья детей, рожденных от матерей с бесплодием и ВРТ, значительно отличаются от общепопуляционных, другие авторы считают, что физическое развитие не отличается от младенцев, зачатых естественным способом. Наиболее частой патологией у детей, рожденных от матерей с бесплодием и ВРТ, являются генетические нарушения, врожденные аномалии развития, выраженная недоношенность, отставание в дальнейшем физическом развитии.
Известно, что функциональное состояние желудочно-кишечного тракта у новорожденных, детей грудного и раннего возраста – важный параметр здоровья наряду с физическим и психомоторным развитием. Незрелость органов системы пищеварения, их функциональная несостоятельность приводят к нарушению переваривания и всасывания нутриентов (мальабсорбция), что, как следствие, определяет развитие ребенка в целом. Детально анализируя литературу, нами не установлено достоверных сведений о состоянии пищеварительной системы, в т.ч. микробиоты, у младенцев, рожденных от бесплодных пар с применением методов ВРТ. Фрагментированные данные не позволяют оценить ситуацию полноценно, определиться с мерами профилактики и оптимального вскармливания.
Исследование по оценке основных параметров здоровья детей, рожденных в результате ЭКО
Цель исследования – оценить основные параметры состояния здоровья детей, в том числе желудочно-кишечного тракта, рожденных в результате применения ВРТ.
Пациенты и методы
В исследование включались женщины, страдавшие бесплодием, для лечения которых применены ВРТ, и их дети первого года жизни. В итоге нами проведено обследование 20 пар «мать и ребенок» (основная группа): 20 женщин и 23 ребенка, так как у трех матерей родились по два младенца. В основной группе родились 16 мальчиков (69,6%) и 7 девочек (30,4%). Средний возраст матерей составил 31,1 ± 0,8 лет. Длительность бесплодного периода пары составляла от 1 до 3 лет – у 11 пар (61,1%), от 4 до 5 лет – у 2 (11,1%) и от 6 до 8 лет – у 5 пар (27,8%).
Группу сравнения составили 22 пары «мать и ребенок», из них 22 ребенка, зачатые естественным способом, которые отобраны методом целенаправленной выборки из базы данных, наблюдавшихся в тот же временной период, когда появились на свет лица основной группы. Группа сравнения подбиралась так, чтобы матери этой группы оказались сопоставимы по возрасту (31,2 ± 0,5 лет). В этой группе среди новорожденных оказались 14 девочек (63,6%) и 8 мальчиков (36,4%).
Исследование проводилось в два этапа. Вначале осуществлен ретроспективный анализ историй болезни, обменных карт и выписок из родильного дома женщин, страдавших бесплодием, для лечения которых применены методы ВРТ. На данном этапе осуществлялось выявление отягощающих факторов риска для новорожденных, которое включало в себя изучение причин бесплодия, акушерско-гинекологического анамнеза матери. Также анализировались осложнения настоящей беременности (преэклампсия, артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет, фетоплацентарная недостаточность, анемия и т.д.).
На втором этапе амбулаторно проводилось клиническое обследование детей, зачатых с помощью ВРТ и естественным способом из основной и сравнительной групп соответственно. Анамнез периода новорожденности собирался исходя из анализа выписки из родильного дома, индивидуальной карты ребенка. Уточнялся способ родоразрешения, выявляли признаки внутриутробной гипоксии плода, травм в родах и т.д. Состояние новорожденных оценивалось по шкале Апгар, учитывались антропометрические показатели. Особое внимание уделялось течению неонатального периода, выявлению патологических состояний – длительная патологическая желтуха, расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, пневмония, пиелонефрит и т.д. Выясняли характер вскармливания ребенка, уточняли причины перевода детей с естественного на искусственное вскармливание.
Для выявления патологии органов и систем у детей изучаемых групп проведено полноценное объективное клиническо-инструментальное обследование. Оценка пищеварительной системы включала не только активный опрос родителей, ориентированный на выявление скрытых жалоб, но и детальное объективное обследование, в том числе осмотр и пальпацию живота, ануса и промежности, перкуссию, аускультацию органов брюшной полости. Всем детям проведено комплексное УЗИ сердца, брюшной полости.
Статистическая обработка материала проводилась параметрическими и непараметрическими методами с использованием базового пакета Statistica 10.0. Ввиду выборки с малым количеством наблюдений, ненормативного распределения достоверность отличий показателей оценивали непараметрическим методом Мак-Немара.
Результаты исследования и их обсуждение
Установлено, что большинство (72,2%) супружеских пар основной группы страдали бесплодием от 1 до 5 лет до применения ВРТ; средняя длительность бесплодного периода составила 3,7 ± 0,5 лет. Известно, что женщины старшего репродуктивного возраста (более 30 лет) имеют меньшую способность к зачатию по сравнению с лицами активного репродуктивного возраста, что связано с ухудшением качества ооцитов, нарушением рецепторной способности эндометрия, отрицательным влиянием сопутствующей гинекологической патологии.
Трубно-перитонеальный фактор явился преобладающей по частоте формой бесплодия у обследованных пациенток основной группы, что аналогично другим данным.
Основными показаниями для проведения ВРТ стали нарушение функции или органическое поражение маточных труб у женщин (55,0% случаев), ановуляция (45,0%), иммунологическая несовместимость с мужем (45,0%), хронический эндометриоз (25,0%).
Факторами риска неблагоприятного течения индуцированной беременности и преждевременных родов является отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. У 19 из 20 женщин (95,0%) основной группы выявлены хронические заболевания половых путей (хронический оофорит, эндометрит), которые являются одной из причин невынашивания беременности. Гиперпластические процессы определены у 8 (40,0%), эндометриоз – у 6 пациенток (30,0%).
Известно, что данные виды патологии в значительной мере нарушают имплантацию эмбриона. Неполноценность имплантации способствует формированию первичной плацентарной недостаточности, невынашиванию, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, синдрому внутриутробной задержки развития и даже антенатальной гибели плода.
При анализе соматической патологии матерей основной группы у большинства диагностированы 2–3 хронических заболевания (данные не приведены). Значимая роль принадлежит нарушениям системы свертываемости крови. Так, тромбофилия диагностирована у 12 (63,0%), патологическая мутация генов гемостаза – у 10 пациенток (50,0%). По данным литературы, при тромбофилии, предшествующей беременности, риск тромбоэмболических и акушерских осложнений увеличивается в десятки и даже сотни раз. Данная патология является серьезным фактором риска развития осложнений беременности, таких как привычное невынашивание, выкидыши, преэклампсия, синдром задержки развития плода и т.д.
Учитывая возраст пациенток, длительность бесплодного периода, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, сопутствующую соматическую патологию, достижение желанной беременности оказалось осуществимо только благодаря применению ВРТ. Методом ЭКО в сочетании с интрацитоплазматической инсеминацией (ИКСИ) оплодотворено 14 женщин (70,0%), искусственная инсеминация проведена 6 пациенткам (30,0%).
Половина женщин (55,0%) планово родоразрешены путем кесарева сечения. У 4 пациенток (20,0%) установлены показания к экстренному оперативному родоразрешению. Только у четверти беременных произошли самопроизвольные роды (n = 5). Отметим, что совокупность патологических состояний и болезней у матерей несомненно повлияла на состояние здоровья детей. Рождение плода оперативным путем, применение антибактериальных средств в значительной степени нарушает становление первичной микробиоты кишечника младенца, изначально является показанием для раннего применения пробиотических препаратов.
Нами обследованы 23 ребенка, среди них 17 детей от одноплодной и 6 от многоплодной беременности. Средняямасса тела при рождении составила 3156 ± 164 г, рост – 50,3 ± 0,9 см. Клиническая оценка по шкале Апгар составила 7,6 ± 0,1 баллов на 5-й минуте после появления на свет. Подобная довольно низкая оценка новорожденных связана с тем, что дети появлялись на свет с признаками недоношенности (34,8% случаев), незрелости, симптомами гипоксически-ишемического поражения нервной системы.
Грудное вскармливание или смесь?
Нами изучен характер вскармливания у 18 из 23 младенцев (в остальных случаях сведения не получены). С первых дней после рождения на грудном вскармливании находилось 7 детей (38,8%), смешанном – 8 (44,4%), искусственном – 3 ребенка (16,8%).
Известно, что «золотым стандартом» оптимального вскармливания, отработанного тысячелетней эволюцией, является грудное молоко. Проведено многочисленное количество исследований о значении грудного вскармливания для младенцев.
Материнское молоко имеет уникальный и динамичный состав питательных, биологически активных и функциональных элементов. По сути, грудное молоко является именно тем оптимальным «лекарством», которое способствует процессу созревания и адаптации организма к внешним факторам воздействия.
У обследованных детей причиной перехода на смешанное и искусственное вскармливание явилась вторичная гипогалактия. Основными факторами ее развития явились тяжелые заболевания матери, отягощающие течение беременности и родов.
У большинства детей (78,3%) клинически диагностированы основные признаки морфофункциональной незрелости, прежде всего органов системы пищеварения.
О лактазной недостаточности
Одним из проявлений незрелости желудочно-кишечного тракта у обследованных пациентов явилась транзиторная дисахаридазная (лактазная) недостаточность (ТЛН), проявляющаяся коликами, осмотической диареей и флатуленцией. Известно, что высокую активность лактазы к моменту рождения обеспечивают зрелые энтероциты, располагающиеся на вершине кишечных ворсин. Исследования свидетельствуют, что внутриутробная гипоксия плода является ведущим фактором, влияющим на процесс дифференцировки клеток, в частности энтероцитов. Установлено, что у всех матерей 18 детей, страдавших лактазной недостаточностью, диагностированы признаки хронической фетоплацентарной недостаточности, которая является одной из причин гипоксии плода. Доказательством «кислородного голодания» является тот факт, что неврологические нарушения гипоксически-ишемического генеза диагностированы у всех младенцев с лактазной недостаточностью, вегето-сосудистый синдром установлен у 12 из 18 пациентов с ТНЛ (66,7%), синдром двигательных нарушений – у 4 (22,2%), синдром пирамидной недостаточности – у 7 (38,9%), синдром мышечной дистонии – у 5 (27,8%), а также нейрогенная кривошея – у 6 детей (33,3%).
Изучая состояние здоровье женщин, беременность которых наступила с помощью ВРТ, установлены факторы высокого риска развития гипоксии у плода. К ним мы отнесли поздний репродуктивный возраст (старше 30 лет), хронические воспалительные заболевания половых органов (эндометрит, аднексит и др.), наличие соматической патологии (нарушение в системе свертывания крови, эндокринные нарушения и др.), преэклампсию легкой и средней степени и т.д. Мы считаем, что совокупное влияние этих факторов приводит к внутриутробной гипоксии плода, как следствие, рождению детей в состоянии незрелости тех или иных органов и систем, перинатальному поражению неврологической сферы и др.
С целью сопоставления данных о состоянии здоровья детей основной группы с младенцами, зачатыми естественным способом, обследовано 22 пары «мать и ребенок» группы сравнения. При анализе медицинской документации установлено, базовые параметры здоровья матерей оказались значимо лучше: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез констатирован лишь у 7 из 22 матерей (31,8 против 95,0% в основной группе, p < 0,01), экстрагенитальная патология выявлена у 11 женщин (50,0 против 95% в основной группе, p < 0,05). В группе сравнения бесплодие не диагностировано ни у одного из родителей. Беременность, наступившая физиологически, протекала без осложнений у большей части матерей (86,4%).
Данные о степени доношенности и антропометрические сведения получены у 13 из 22 лиц (59,0%). Среди детей группы сравнения 11 из 13 родились доношенными (84,6%), недоношенными – 2 (15,4%), что достоверно меньше, чем в основной группе (p < 0,05). Средняя масса тела, рост не отличались от показателей детей основной группы и составили 3031 ± 210 г и 49,5 ± 1,3 см соответственно.
Оценка характера вскармливания проведена у 14 из 22 младенцев. На естественном вскармливании находилось 9 малышей (64,3%), смешанном – 2 (14,3%) и искусственном типе питания – 3 ребенка (21,4%). По сравнению с основной группой количество детей, вскармливавшихся грудным молоком, оказалось в 2 раза больше (38,8 и 64,3% соответственно, p < 0,05). Данный статистический факт и результаты собеседования с женщинами указывают не на сниженную мотивацию к грудному вскармливанию, а высокую долю декомпенсированных хронических заболеваний у женщин основной группы, не позволивших им кормить грудью.
Таким образом, признаки морфофункциональной незрелости у детей чаще по сравнению с группой сравнения. Это показывает отчетливую зависимость здоровья младенцев от преморбидного соматического фонародителей, прежде всего матери, характера течения беременности и родов.
К сожалению, патология центральной нервной системы отмечалась одинаково часто, у 13 и 10 детей основной группы и лиц из группы сравнения соответственно. Это очевидно связано с неудачным ведением родов как у детей той и другой групп, однако точные сведения получить не удалось из-за фрагментированности научных данных и расхождения взглядов невропатологов на данную ситуацию.
С клинической точки зрения, наибольшее беспокойство у родителей вызывали симптомы лактазной недостаточности у детей грудного возраста. Это проявлялось рецидивирующим болевым абдоминальным синдромом вследствие растяжения кишок газами (колики и метеоризм) и признаками бродильной осмотической диареи (частый и жидкий слизистый стул, анальный дерматит, флатуленция). Вследствие мальабсорбции дисахаридов (лактоза, мальтоза) у пациентов изменялся химический состав кишечного химуса за счет избыточного количества органических кислот (уксусная, яблочная, масляная кислоты и др.) и газов (водород, метан и т. д.). Как следствие, при бродильной деградации дисахаридов при ТЛН кардинальным образом изменялась структура микробиоты. Проведенные культуральные исследования показали, что у 16 из 18 младенцев из основной группы с непереносимостью лактозы выявлено доминирование сахаролитических штаммов микрофлоры – энтеропатогенных видов кишечной палочки, клебсиелл, лактозопозитивных форм энтеробактерий и т.д. При этом уровень бифидо и лактобактерий не достигал должных концентраций ни в одном случае. Характерных бродильных процессов у лиц группы сравнения при микробиологическом исследовании не установлено.
Пробиотики грудничкам: польза или вред
Известно, что различные вещества, поступающие в кишечник из питания хозяина, определяют специфичность ниш микробного сообщества. Масштабные изменения, в том числе постоянное увеличение микробного разнообразия, наблюдаются в микробиоте кишечника у детей раннего возраста в течение первых нескольких лет жизни, отчасти в результате изменений как в их питании, так и вследствие патологических изменений переваривания в желудочно-кишечном тракте.
В физиологических условиях адекватное переваривание и всасывание компонентов грудного молока пищеварительной системой младенца с первых часов жизни определяет естественную траекторию формирования микробиоты кишечника, где доминирующей флорой с течением времени становятся бактероиды, фирмикуты и актинобактерии. Состояние микробиоты кишечника отражается на поддержании общего состояния здоровья ребенка, определяет системное переваривание и всасывание питательных веществ, поступающих с пищей, и жидкости, обеспечивает мукозальный барьер и поддерживает толерантность по отношению к аллергенам, посылает сигналы в мозг для поддержания гомеостаза. Следовательно, естественная траектория формирования микробной экологии является залогом длительного здоровья и высокого качества жизни растущего человеческого организма.
С другой стороны, нами показано, что при некомпенсированной ТНЛ кардинальным образом изменялась структура и состав кишечной микробиоты, чему способствовали многочисленные факторы риска, выявленные у обследованных пациентов. В желудочно-кишечном тракте доминирующей оказывалась сахаролитическая часть микробиоты, функционирование которой приводило к серьезным отклонениям в пищеварительной и всасывательной функциях системы. По мнению L.Ursell и соавт., все это определяло альтернативный, патологический путь становления микробиоты у младенцев, влияющий на последующее состояние здоровья. Такой альтернативный путь с течением времени закреплялся как «нормальный» для данного индивидуума. Клинические последствия подобной ситуации в настоящее время изучаются.
Поскольку отклонения от «нормальной» здоровой микробиоты ведут ко многим заболеваниям человека, все более важно узнать, как «перезагрузить» и пополнить кишечную флору полезными микроорганизмами. В рассматриваемых случаях бродильной диспепсии на фоне незрелости желудочно-кишечного тракта существует определенное «окно» для возможности управления становлением первичной микробиоты в формате естественного алгоритма. Мы считаем, что такое «окно» для действий существует в течение нескольких первых месяцев после рождения, обычно до 3–5-месячного возраста младенца. Именно в этот период дотация в пищеварительный тракт определенных пробиотических штаммов бактерий позволит «перезагрузить» алгоритм формирования первичной микробиоты, восстановив естественный путь, необходимый всему организму в целом.
Поэтому, наряду с без- или низколактозным вскармливанием пациентов, что приводит к прерыванию сахаролитического цикла, важной следует признать тактику раннего назначения пробиотических средств для целенаправленного управления и поддержания равновесия состава и функционального состояния микробиоты кишечника. Основываясь на доказательствах, с этой целью детям, родившимся в результате ВРТ и имеющим признаки ТНЛ, с первых недель жизни использовали средство Линекс для детей капли, который для младенцев легко дозируется, не вызывая трудностей у родителей. Он содержит монокультуру Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 не менее 1 × 109 КОЕ живых лиофилизированных бактерий в одной суточной дозе (6 капель). Важным считаем тот факт, что фено- и генотип штамма ВВ-12 детально изучены и определены. Иными словами штамм бактерий ВВ-12 имеет свой «паспорт » штамма, что позволяет оценивать полезные свойства этой бактерии с точки зрения высокого уровня доказательности. В препарате штамм B. lactis BB-12 сохраняет свою активность, находясь в стадии анабиоза, достигнутого путем проведения высокотехнологичного процесса вакуумного высушивания (лиофилизация). Цель этого процесса – длительное сохранение жизнеспособности бактерий в период хранения. Также препарат не содержит остаточные фрагменты белков коровьего молока и лактозу.
Указанное средство назначалось нами не менее чем на 4 недели, у 27,8 % пациентов курс составил более 8 недель. Комплекс терапии, включавший штамм ВВ-12,позволил получить положительный эффект в виде прекращения колик в 83,3 %, диареи – в 61,1 % случаев. Контрольные микробиологические исследования, проведенные у 10 из 18 пациентов, показали значительное уменьшение признаков брожения, увеличение концентрации бифидо- и лактобактерий, определяющих здоровую естественную микробиоту.
Наиболее важным выводом является то, что детям, рожденным в результате ВРТ и имеющим морфофункциональную незрелость желудочно-кишечного тракта, для поддержки естественной траектории формирования микробиоты и обеспечения адекватного функционирования ЖКТ целесообразно рекомендовать пробиотик в форме капель, содержащий Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 (Линекс для детей или аналоги) в суточной дозе не менее 1 × 109 КОЕ с первых часов жизни.
Причем дотация данного штамма бактерий наряду с другими патогенетическими мерами должна проводиться в течение первых 3–5 месяцев жизни ребенка. Использование других штаммов пробиотиков также обосновано, но должно основываться на доказанных свойствах, безопасности и индивидуальной переносимости.
Заключение
Обобщая полученные данные, отметим, что дети, рожденные от семейных пар с длительным бесплодным периодом при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, достоверно чаще рождались недоношенными, имели многочисленные признаки морфофункциональной незрелости желудочно-кишечного тракта, с нарушением становления здоровой микробиоты, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и опорно-двигательной систем. Более чем у половины детей наблюдалось поражение центральной нервной системы травматического и / или гипоксическиишемического генеза. Эти данные являются важными для планирования расширенного комплекса реабилитационных мероприятий в отношении новорожденных и детей грудного возраста, родившихся в результате ВРТ, включающих охранительный режим, поддержку исключительного грудного вскармливания, заместительную и целенаправленную пробиотическую терапию, лечебную гимнастику и массаж.
Источник: Денисов М.Ю., Пасман Н.М., Карпова А.З., Морозова О.Н., Якушин А.С. Состояние здоровья и пробиотическая поддержка детей, рожденных в результате вспомогательных репродуктивных технологий. Вопросы практической педиатрии. 2017; 12(2): 11–18.
